לני הוא בחור ענק רפה-שכל, משולל מודעות וזיכרון, ובעל כוח פיזי בלתי-נשלט, שהוא כלל אינו ער לקיומו. חברו ג´ורג´, הגורר אותו עמו מנעוריהם, כמין הרגל או משימה ומעמסה שהורסות את חייו, הוא היפוכו הגמור של לני: איש קטן וזריז, שקול ובעל לשון ומחשבה. במציאות הקודרת של הדיפרסיה האמריקנית (המשבר הכלכלי הגדול של שנות ה-30 למאה הקודמת) נודדים השניים כפועלים שכירים מחווה לחווה בקליפורניה. הם מאבדים מקומות עבודה בזה אחר זה בגלל "הדברים הרעים" שלני עושה בלי-דעת, בתום יַלדי מכמיר-לב. לני רוצה ללטף כל דבר שמוצא-חן בעיניו, וכך הוא מצמית את כל אשר יאהב.

בניגוד לצחיחות הרגשית שסביבם, לבדידות ולחשדנות ההדדית של הפועלים הנודדים חסרי-הבית, ללני ולג´ורג´ יש זה את זה, ויחד הם מטפחים חלום על חווה צנועה משלהם, אשר בה יחיו רק למען עצמם, באחוות גברים. ג´ורג´ אמור לספר ללני על החווה הזאת שוב ושוב, ואלה המלים היחידות שלני זוכר בעל-פה, מלה במלה; לדידו מתמצה האוטופיה שלהם בכך שיינתן לו שם ללטף ארנבים כאוות-נפשו.

שלושה ימים נמשך ההווה הנמרץ של עלילת הנובלה בחווה החדשה שהשניים מגיעים אליה. ובמפתיע, אולי נפתחת לראשונה אפשרות מעשית למימוש החלום.

´של עכברים ואנשים´ היא אחת הנובלות העזות ביותר בכל הספרות האמריקנית, והיתה ההצלחה הספרותית הגדולה של סטיינבק (חתן פרס נובל לספרות לשנת 1962), שנתיים לפני ´ענבי זעם´. 117,000 עותקים שלה נמכרו בפברואר 1937, החודש הראשון להופעתה. זה תרגומה הראשון לעברית. טל ניצן, המתרגמת, צירפה לספר אחרית-דבר.